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合成生物学的商业发展前景，syntheticbiology影响因子

zz1080 • • 投稿

一、合成生物学 1.0~3.0——合成生物学定义、内涵及价值的再思考

行业角度需要对合成生物学概念进行进一步明确以及对企业进行进一步分类。

“通过自下而上的，底层到基因层面的对生命系统（细胞/菌株）的设计和改造，使之能够生产人类所需产品或行使人类所需功能”的合成生物学范围框定是我们对合成生物学最初的认知，以上定义也可以帮助我们区分合成生物学企业与传统发酵企业，但实际上以上范围框定并未区分出合成生物学（Synthetic Biology）与代谢工程（Metabolic Engineering）。

合成生物学的商业发展前景，syntheticbiology影响因子

1.1 合成生物学 1.0：技术路径符合合成生物学定义，但鲜有比较优势体现

合成生物学 1.0：技术路径符合合成生物学定义，但无法体现合成生物学生产方式的比较优势。

符合合成生物学 1.0 特征的企业有在定义上属于合成生物学范畴内的项目，但无法体现合成生物学生产方式的比较优势，或当前的发展阶段已经基本实现了对原有生产方式的替代。对于公司来说此前并没有合成生物学公司的提法，当前时点确认为合成生物学公司。

就其现有的合成生物学项目布局来看，也通常呈现较为分散的特点。从技术手段角度来看，此类公司更偏向代谢工程，菌株改造实现过程并不通过 DBTL 循环。合成生物学 1.0 公司的行业逻辑应该更关注其产品本身的逻辑，而不是在纠结其是否被打上合成生物学标签。

由于对原有生产方式的替代过程已经完成，产品本身逻辑中能体现合成生物学优势的过程同样相对有限，并不会因为“同一个的项目此前未明确提及，而当下被认定为合成生物学项目”而提升估值。

合成生物学 1.0 实例有市场稳定的氨基酸品种如苏氨酸等，代表企业梅花生物。梅花生物现有苏氨酸产能 30 万吨，全球产能占比约 30%。

从技术上看，梅花生物自 2011 年开始申请“一种 DNA 分子及重组质粒和大肠杆菌”的专利 （CN102660558A），通过基因重组、改造、构建高性能苏氨酸发酵菌种，并用于后续发酵生产，路径属于合成生物学路径，但苏氨酸市场本身已经成熟，竞争格局稳定，产品逻辑更偏向周期属性。

合成生物学的商业发展前景，syntheticbiology影响因子

从“第一性原理”出发，在最初的代谢通路的选择构造上，即需要思考通过合成生物学方式生产的产品真正需要解决的问题是什么，而不是盲目借鉴天然细胞或菌株在进化过程中已经实现的代谢路径。天然细胞或菌株在自然进化过程中的方向并不是朝向人类需求，因此借鉴天然路径虽然能降低菌株构造难度，但极有可能不是针对人类需求的最优解决方案，甚至难以达到商业化的要求。

因此，需要回到解决问题的根本上出发，下面将以合成生物学生产方式体现成本优势为例，展开以成本为考量的“第一性原理”是什么，以及如何指导 PHA 的合成生物学菌株改造与生产。

2.1 以成本优势为导向，合成生物学第一性原理为“原子经济性”

“原子经济性”为成本角度的第一性原理，提高原子利用率可以直接降低原料成本。合成生物学过程需要通过系列酶催化反应实现，原子守恒是需要遵循的根本物理规律，原子守恒下的原子经济性直接决定原料成本，从“成本优势”角度考虑合成生物学的第一性原理即为原子经济性，因此要以尽可能提高原子利用率为方向去开发合成生物学菌株。

以 PHA 合成为例，以油脂为原料走“β-氧化”途径相较于以葡萄糖为原料走“糖酵解”可以实现 100%的碳原子转化率，质量转化率理论上限由葡萄糖路径的 47.7%提升至油脂路径的 134%。PHA 生物体内合成需要将不同碳源转化为各种羟酰基辅酶 A，再通过 PHAs 聚合酶催化羟酰基辅酶 A 的聚合反应合成各种 PHAs。

转化成羟酰基辅酶 A 的 过程有几种途径可供选择：

1）以糖为原料，通过糖酵解过程生成丙酮酸后转化为乙酰辅酶 A，再通过乙酰辅酶 A 还原酶催化立体选择性反应生成羟基酰基辅酶 A，最终转化成 PHA，此路径是多种自然菌株的发生的反应路径。

2）以油脂为原料，可以通过β-氧化途径或脂肪酸从头生物合成途径合成 PHAs。以油脂为原料和以葡萄糖为原料最大的区别首先是天然转化率的差异，通过糖酵解途径，输入端 1 摩尔的葡萄糖（C6H12O6）分子不考虑细胞生长所需理论最高可转化为 1 摩尔 PHA（C4H6O2），对应的质量转化率为 47.7%。

而通过β-氧化途径，输入端 1 摩尔的软脂酸（C16H32O2），可以转化为 4 摩尔 PHA（C4H6O2），对应的质量转化率 134%。更进一步，β-氧化可以实现下游旁支代谢的完全阻断，使碳原子 100%流向 PHA。而以葡萄糖为原料合成 PHA，碳原子则需要流向三羧酸循环过程，碳原子转换效率存在上限。

以葡萄糖价格 4000 元/吨计，以葡萄糖为原料合成 PHAs 碳原子转化率按照上限 47.7%，理论最高转化率下单吨原料成本 8400 元/吨。棕榈油价格 8000/吨计，以棕榈油为原料合成 PHAs 质量转化率 134%，理论最高转化率下生产 1 吨 PHA 大约需要 5900 元棕榈油。

按照以上计算过程，以油脂为原料合成 PHA 比以葡萄糖为原料合成 PHA 的理论单吨原料成本低 30%。若考虑维持菌株正常生长以及通路阻断的问题，差距可能进一步拉大。

合成生物学的商业发展前景，syntheticbiology影响因子 三、向 3.0 出发过程中技术路径讨论：数字化加速 DBTL 循环

向合成生物学 3.0 进发过程中，明确从“第一性原理”出发的指导思想后，接下来会进行具体实现的技术路径讨论。

生命系统本身的复杂性以及人类基础研究认知的有限使在菌株内部完全实现可理论指导的菌株改造十分困难，同时从“第一性原理”出发，而不是参考自然界中原有通路的思路更进一步加大了菌株改造难度。

在具体实践过程中，无法实现可理论指导的菌株改造过程，是通过 Design-Build-Test-Learn（DBTL）循环来完成的循环优化过程。技术的应用目的是尽可能的提升 DBTL 循环的效率，无论是 Ginkgo Bioworks 的“生物铸造厂（Foundry）”，抑或是蓝晶微生物的[工业 4.0×合成生物学]研发平台，都在强调自动化，高通量改造以及数据的积累。

我们认为自动化的背后实际上是在构筑数字化的平台，只有越来越多的有效数据的读出，才能不断的加速 DBTL 循环，数字化是向合成生物学 3.0 出发过程中必要技术储备。以下将以 Ginkgo Bioworks 的生物铸造厂技术平台为例，具体展开如何在平台上完成菌株改造以及有哪些关键技术环节。

3.1 Ginkgo Bioworks 生物铸造厂（Foundry）平台上菌株改造流程

Ginkgo Bioworks 生物铸造厂上的项目流程如下：

1）首先应合作方的项目要求，与合作方共同选定或合作方委托 Ginkgo Bioworks 选择开发方向；项目开发组会参考“代码库”中的数据或其他自然界中的数据设计序列，并做标准化的输出，输出内容是 DNA 序列，以上过程为 Design 过程。

2）输出 DNA 序列会交由 DNA 合成/构建团队首先完成按要求的 DNA 合成，并将合成出的 DNA 编入细胞/菌株的基因组，在编写进入细胞/菌株的基因组后进行基因测序， 以确保设计好的序列被正确编入细胞/菌株，以上过程为 Build 过程。

3）将编程过的细胞/菌株进行功能测试，以检测是否符合最初要求，以上过程为 Test 过程。

4）读取以上过程中的所有数据，反馈给代码库，迭代优化改造方案，并指导未来的 DBTL 过程。DBTL 过程的加速与通量的提高依赖自动化实验流程，软件适配与数据基础设施支持。

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4.1 合成生物学 3.0 公司本身：向“创造万物”愿景出发，未来空间极大

合成生物学 3.0 公司本身是我们认为可能完成“创造万物”愿景的企业，空间极大。

而对合成生物学 3.0 公司潜力的判断需要从公司立意与技术路径两方面出发。

成为合成生物学 3.0 企业首先要求公司从第一性原理立意，然后关注其数字化平台建设与人才储备。

合成生物学 3.0 公司我们认为可以以 Ginkgo Bioworks 为对标，在其拟收购 Zymergen 后会进一步扩大本身的数字化平台能力。

在国内创业公司中能寻找到从 3.0 公司例如蓝晶微生物等。同时注意跟踪合成生物学 2.0 公司向 3.0 转化的过程，例如华恒生物在内部成立的合成生物研究院。

4.2 合成生物学 3.0 公司“卖水人”：服务商与仪器设备供应商的行业机会

合成生物学 3.0 公司所需服务或仪器设备以高通量和微型化为方向，其中所需的服务主要有 DNA 合成、单细胞多组学表征服务等。例如 Ginkgo Bioworks 从战略合作伙伴 Twist Bioscience 采购 DNA 合成服务。

合成生物学 3.0 公司 所需的 DNA 合成数量要远超于传统领域例如制药，因此对通量与降低成本要求更高。Twist Bioscience 2022 年预计 来源于合成生物学领域的营业收入将在 7000-7200 万美元，占比其总收入比重 37%。

DNA 合成本身在进行技术迭代Twist Bioscience 使喷墨打印技术的代表，新一代 DNA 合成技术也有在进行酶促法的尝试，代表公司有 Ansa Biotechnologies、Molecular Assemblies、DNA Script 等。同时国内有 DNA 合成公司如金斯瑞、迪赢生物、泓迅生物等。

Ginkgo Bioworks 另一位战略合作伙伴是 Berkeley Lights，核心技术是通过光流控平台 Beacon 对细胞进行分选，将单细胞分选至以千万计数的“小房间”内进行培养与多组学表型或基因型的表征，通过光学信号的采集和智能算法的分析，Beacon 平台可以检测到一系列细胞的参数，比如每个“房间”内的细胞个数，大小，生长速率等等。

在完成培养和分析后，平台还可以对指定细胞进行回收，以供下游实验的进一步展开。超低体积的反应体系，使得细胞的培养和分析效率更高，灵敏度更高。国内有初创公司彩科生物在做单细胞多组学布局。

合成生物学的商业发展前景，syntheticbiology影响因子

合成生物学 3.0 公司的设备仪器耗材供应商与生命科学领域多有重叠，合成生物学可以进一步打开其应用空间。

Ginkgo 体系中应用到的设备仪器耗材与供应商有 PacBio（测序仪）、LABCYTE（纳升级别声波移液系统）、HAMILTON （色谱柱）等等。

生命科学服务巨头 Thermo Fisher 与 Danaher 现已经提出“合成生物学一站式解决方案”，涵盖生物反应器，过滤系统，发酵耗材等等产品。

测序仪方面，国内有公司华大智造重点布局；色谱柱有纳微科技、博格隆、千纯生物、赛分科技、蓝晓科技在其他领域的应用；生物反应器领域内有上市公司有森松国际、东富龙、楚天科技等布局，小型自动化生物反应器且有明确合成生物学客户的有创业企业迪必尔生物等。

五、风险提示

研发不及预期风险：合成生物学为新兴发展学科，若研发不及预期，将对相关企业造成一定风险。

产业化进程不及预期风险：在完成合成生物学基础开发后，若产业化进程不及预期，则将对企业造成一定风险。

生物安全风险：合成生物学为生命系统工程化过程，因此存在生物安全风险。

供应链风险：合成生物学 3.0 企业对仪器设备有较高要求，因此存在供应链风险。

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